2022年3月21日，來自北京大學基礎醫學院的張宏權教授團隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志上在線發表了題為“The DNMT1-PAS1- PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis”的長篇研究論文，揭示了DNA甲基轉移酶抑制劑地西他濱和PAS1-30nt-RNA聯合使用抑制乳腺癌生長和轉移的作用和分子機制。
該研究發現DNA甲基轉移酶1(DNMT1) 通過結合并甲基化長鏈非編碼RNA-PAS1的啟動子，抑制PAS1的轉錄，而PAS1抑制乳腺癌的生長和轉移。PH20是人透明質酸酶家族的成員，能降解細胞外基質中的透明質酸促進乳腺癌的侵襲和轉移。DNMT1的抑制劑地西他濱（decitabine）通過抑制DNMT1的甲基轉移酶活性解除了PAS1啟動子的甲基化，最終來抑制PH20的表達，起到抑制乳腺癌侵襲和轉移的目的。研究人員也發現，PAS1與RNA結合蛋白vigilin相互作用維持了PAS1的穩定性，增強PAS1的抗轉移能力。同時，PAS1也可招募抑制基因表達的組蛋白甲基轉移酶SUV39H1引發PH20基因的H3K9甲基化，導致其表達沉默。這樣PAS1與vigilin以及SUV39H1形成一個抑制PH20基因表達的三分子復合體，以雙重緘默的方式抑制PH20的促侵襲轉移作用。該團隊前期研究 (The EZH2-PHACTR2-AS1 -ribosome axis induces genomic instability and promotes growth and metastasis in breast cancer，Cancer Research，2020, 80:2737–50) 表明，30 個核苷酸的PAS1部分序列與SUV39H1互作，可以起到與全長PAS1相同的抑制乳腺癌轉移的作用。因此，研究人員合成了長效的PAS1-30nt-RNA用于在實驗鼠中抑制乳腺癌的生長和轉移試驗。DNMT1抑制劑地西他濱與PAS1-30nt-RNA的聯合治療有效地阻斷了小鼠乳腺癌的生長和轉移。該研究揭示出DNMT1-PAS1-PH20軸在乳腺癌生長和轉移中的重要作用和分子機制，為乳腺癌的治療提供了新的潛在靶點。
北京大學基礎醫學院博士生富燁楠，碩士生張茜和北京大學第三醫院主治醫劉嘯為本文的共同第一作者，張宏權教授和于宇副教授為本文的共同通訊作者。該研究得到中國醫學科學院腫瘤醫院和分子腫瘤學國家重點實驗室周光飚教授的幫助。這項研究得到國家自然科學基金重點和面上項目、科技部重點基礎研究項目、北京市自然科學基金重點項目及北京大學重點基礎研究專項的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41392-022-00896-1
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