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近日，我所蛋白質折疊化學生物學創新特區研究組（02T5組）劉宇研究員團隊、生物分子高效分離與表征研究組（1810組）張麗華研究員團隊，以及西湖大學張鑫教授團隊等合作，通過系統性調控綠色熒光蛋白發色團的骨架結構，實現分子的三重態化學活性，并用于活細胞內聚集態蛋白質的靶向交聯，獲得了聚集態蛋白質的相互作用信息。
蛋白質的錯誤折疊、變性與聚集會引發多種蛋白質構型疾病，如阿爾茲海默癥、帕金森癥、漸凍人癥和淀粉樣心肌病等。目前，聚集態蛋白的研究主要停留在發展熒光探針觀察其位置形貌并示蹤聚集過程，用于疾病的早期發現和臨床診斷。然而，用于解析細胞內聚集態的蛋白質組成成分和相互作用信息的分析工具鮮有報道。聚集態蛋白質的組分和互作信息對于揭示上述疾病的發病機制，尋找新的診療靶點具有積極的科學和臨床意義。
近年來，劉宇團隊針對細胞內聚集態蛋白質缺乏完整三維結構信息、難以實現靶向探測這一領域難點，提出靶向聚集態蛋白質內部孔道特征微環境的探針設計思路（Angew. Chem. Int. Ed.，2021；Angew. Chem. Int. Ed.，2021），實現了胞內致病聚集態蛋白的位置形貌分析（Anal. Chem.，2021）、共聚集過程的機制解析（Chem. Sci.，2021）和內部微環境異質性的定量分析（Angew. Chem. Int. Ed.，2021；ACS Sens.，2022）。然而，上述工作僅局限于蛋白質聚集過程的動態觀測，缺乏對其組成成分和相互作用的進一步剖析。
本工作中，劉宇團隊與張麗華團隊合作，通過衍生天然熒光蛋白的發色基團，實現其三重態光交聯性質的理性調控，并利用該分子骨架結構對聚集態蛋白質的胞內靶向結合，實現對聚集態蛋白的組分和互作信息的規模化解析。此外，劉宇團隊和張鑫團隊利用綠色熒光蛋白發色團骨架（HBI），進行分子結構衍生并實現了規律性調控分子產生活性氧的效率，為蛋白質的化學鄰近標記奠定基礎。針對標記蛋白的高度復雜性、難鑒定的挑戰，張麗華團隊通過發展高精準、高通量的蛋白質相互作用解析技術，對光氧化和光交聯聚集態蛋白質光反應類型和修飾位點進行了高靈敏度鑒定，進而實現了聚集態蛋白質的組分和互作信息的高可信度確認。同時，我所吳凱豐研究員團隊和華盛頓大學李曉松教授團隊通過分子激發態測量和理論計算，探討了該類分子三重態化學的機制，為本工作的光氧化和光交聯提供了理論支撐。作為一類仿生新型的光敏劑和光交聯劑，該工作也展示了其在發色團輔助光失活（CALI），光動力治療（PDT），以及有機光聚合反應等場景的應用潛力。
上述成果以“Enabling Photo-Crosslinking and Photo-Sensitizing Properties for Synthetic Fluorescent Protein Chromophores”為題，于近日發表在《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed.）上。該工作的第一作者是我所02T5組博士研究生馮煥和1810組趙群研究員。該工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中科院青促會、美國國家科學基金等項目的資助。（文/圖 馮煥、趙群）
文章鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202215215
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