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手性是自然界的基本屬性。發展手性分子的高效精準合成方法對于生命科學、材料科學和新藥研究等領域均具有十分重要的意義。含兩個連續手性中心的叔醇廣泛存在于藥物和生物活性天然產物分子中，其高效高立體選擇性構建是化學合成領域的重要挑戰性研究前沿。近期，中國科學院上海有機化學研究所施世良研究員團隊首次實現了普適的動態動力學不對稱酮加成反應，發展了從易得的消旋酮原料直接轉化為含兩個連續手性中心的復雜叔醇的新方法（圖1）。研究成果以“酮的動態動力學不對稱芳基化和烯基化反應(Dynamic kinetic asymmetric arylation and alkenylation of ketones)為題，以長文(research article)的形式于2023年2月17日在線發表在《科學》(Science)雜志上，文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade0760。
針對“手性金屬卡賓催化的精準調控”這一科學難題，施世良團隊長期致力于發展新型優勢手性氮雜環卡賓(NHC)配體及其在重要挑戰性不對稱反應中的應用。他們發展了ANIPE和SIPE系列新型大位阻靈活C2對稱手性NHC配體，并應用于多類挑戰性的金屬催化不對稱偶聯反應，包括交叉偶聯(不對稱Suzuki偶聯: J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 14938; 低溫不對稱碳氮偶聯: Angew. Chem., Int. Ed.2021, 60, 16077; 不對稱Heck類偶聯: Nat. Catal. 2022, 5, 934)，轉氫偶聯(不對稱氫芳基化：J. Am. Chem. Soc. 2019,141, 5628; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 131, 13567; J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 13643; 不對稱氫硼化: Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 1376)，和羰基偶聯(酮芳基化: Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 5262; 醛芳基/烯基化: CCS Chem. 2022, 4, 1169; 醇芳基化: J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 11963; 醇-炔偶聯: ACS Catal. 2019, 9, 1; 醛-炔-烯酮偶聯: J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 130)。
羰基加成反應是有機合成中最常用的碳碳成鍵反應之一，但是由于缺乏高效的消旋化策略和催化體系，非活化酮的動態動力學不對稱加成反應一直未有報道。近期，施世良團隊發現了鎳卡賓絡合物催化酮快速消旋化的新過程。根據對照實驗和團隊前期的η2活化羰基偶聯工作基礎，他們推測該過程經過酮與卡賓-鎳(0)的η2配位并氧化環合生成鎳雜三元環中間體，繼而發生β-H消除、再插入以及還原消除實現手性酮的快速消旋化。結合此發現，利用自主研發的手性卡賓ANIPE-鎳催化劑，他們實現了非活化酮的動態動力學不對稱芳基化和烯基化反應。反應以穩定易得的芳基或烯基硼酸酯為偶聯試劑，具有良好的官能團和雜環兼容性。反應底物范圍廣泛，適用于α-芳基、胺基、或氧取代的酮，甚至全烷基取代酮。手性ANIPE-鎳催化劑的使用，實現了挑戰性的動態動力學轉化過程的速率匹配、手性識別和非對映、對映選擇性控制。催化劑成功調控了兩個連續手性中心高效構筑。該工作為通過其他途徑難于制備的復雜手性叔醇的高效高立體選擇性合成提供了通用的新方法。快速消旋化新途徑和鎳卡賓催化策略為發展其他挑戰性動態動力學不對稱羰基轉化提供了新思路。
標簽： 上海有機化學研究所
