染色體連接小鼠“小竹”。 課題組供圖

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本報(bào)訊（記者李晨陽(yáng) 實(shí)習(xí)生唐寧）8月26日，《科學(xué)》在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所、北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院研究員李偉與周琪團(tuán)隊(duì)的重要研究成果。他們?cè)谌蚍秶鷥?nèi)首次實(shí)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物完整染色體的可編程連接，并創(chuàng)造出具有全新核型（染色體組型）的小鼠。

染色體重排是指染色體發(fā)生斷裂與別的染色體相連構(gòu)成新的染色體，這是生物演化過程中的重要驅(qū)動(dòng)力之一。而對(duì)個(gè)體來說，染色體重排則往往會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生，如不孕不育、單親二倍化疾病和兒童白血病等。

近年來，隨著基因組編輯技術(shù)的發(fā)展，染色體精準(zhǔn)重排率先在酵母上獲得成功。而對(duì)更為復(fù)雜的哺乳動(dòng)物基因組，此前的重排技術(shù)往往只限于亞染色體水平，完整染色體的重排遲遲沒有成功。

上述新研究打破了這一技術(shù)瓶頸。研究人員利用小鼠單倍體胚胎干細(xì)胞和CRISPR基因編輯工具，成功將最長(zhǎng)的染色體1號(hào)和2號(hào)進(jìn)行正反連接、將中等長(zhǎng)度的5號(hào)和4號(hào)染色體進(jìn)行首尾連接，同時(shí)發(fā)現(xiàn)染色體連接過程中可能會(huì)發(fā)生染色體的斷裂和重新連接。這些結(jié)果表明，來自小鼠的兩條獨(dú)立存在的染色體在基因編輯后，可以以非同源末端連接修復(fù)的方式連接為一條染色體——這標(biāo)志著研究人員首次實(shí)現(xiàn)了哺乳動(dòng)物的完整染色體重排，我國(guó)科學(xué)家取得了合成生物學(xué)上新的突破。

在此基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步研究了特定染色體重排連接產(chǎn)生的影響。研究發(fā)現(xiàn)不同的染色體連接會(huì)對(duì)小鼠產(chǎn)生不同影響，例如最長(zhǎng)的染色體連接（2號(hào)和1號(hào)染色體連接）會(huì)導(dǎo)致胚胎發(fā)育停滯，還有一些染色體重排方式則會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)生長(zhǎng)曲線和行為學(xué)方面的異常。

連接后的染色體還能夠傳遞給后代小鼠，且進(jìn)一步交配可以產(chǎn)生純合小鼠，但攜帶連接染色體的小鼠生殖力明顯下降。

最后，研究人員綜合分析了染色體空間結(jié)構(gòu)在胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和腦內(nèi)的變化趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)隨著分化的進(jìn)行，染色體的空間結(jié)構(gòu)變化也隨之減弱。

研究人員表示，他們開發(fā)的哺乳動(dòng)物染色體精準(zhǔn)重排技術(shù)為建立相關(guān)疾病的動(dòng)物模型、研究染色體重排導(dǎo)致的不孕不育和腫瘤等疾病的發(fā)病機(jī)制、探索疾病的治療方法提供了新的技術(shù)手段。

他們還特別強(qiáng)調(diào)，該研究嚴(yán)格遵守了我國(guó)法律法規(guī)和國(guó)家有關(guān)規(guī)定，并符合我國(guó)及國(guó)際通行倫理準(zhǔn)則。

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https://doi.org/10.1126/science.abm1964

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